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 胃癌及胃食管交界處腺癌已成為全球性健康挑戰，每年全球新發病例超過100萬例。晚期/轉移性胃癌患者的預后依然不容樂觀，5年生存率不足10%[1]，這一嚴峻的現實凸顯了探索創新治療策略的迫切性。胃癌在東亞地區（尤其是日本、韓國和中國）呈現高發態勢，飲食習慣和環境因素在致病機制中扮演重要角色[2]。

 盡管近年來轉移性胃癌的靶向治療領域取得一定進展，但與肺癌、膽管癌、乳腺癌等其他實體瘤相比，胃癌的精準治療選擇仍然有限[1]。這一臨床困境促使全球腫瘤學界共同致力于尋找新型安全有效的治療靶點，以滿足這一亟待解決的臨床需求。

 CLDN18.2的發現無疑為胃癌治療帶來了新希望。Claudin家族是調控上皮細胞緊密連接的關鍵膜蛋白。Claudin蛋白在上皮層的細胞間隙形成屏障，控制組織通透性、細胞旁轉運和信號轉導。作為這一家族的重要成員，CLDN18.2存在于正常胃黏膜細胞的緊密連接處，通常難以被循環抗體識別。然而，在腫瘤惡性轉化過程中，隨著細胞極性紊亂和組織結構破壞，CLDN18.2的表位逐漸暴露并可被特異性單克隆抗體識別[3]。更具臨床價值的是，CLDN18.2的表達模式在原發灶及轉移灶中表現出高度一致性，這種穩定性使其成為胃癌精準治療的理想靶點。

 CLDN18.2作為胃癌特異性靶點的發現與驗證，標志著胃癌精準治療進入了一個全新的時代。一方面，它拓展了胃癌分子分型的維度，為臨床決策提供了新的參考指標；另一方面，它為針對性治療策略的開發提供了堅實基礎，使靶向CLDN18.2的治療從實驗室走向臨床應用成為可能。

 佐妥昔單抗是一種first-in-class嵌合型單克隆IgG1抗體，通過高度特異性結合CLDN18.2，觸發抗體依賴性細胞毒性（ADCC）和補體依賴性細胞毒性（CDC）雙重機制，從而介導腫瘤細胞死亡[3]。其臨床開發路徑嚴謹，從Ⅱ期FAST試驗到關鍵性III期SPOTLIGHT試驗和GLOW試驗，構建了完整的循證醫學證據鏈。FAST試驗率先證實佐妥昔單抗聯合化療相比單純化療一線治療顯著改善了患者的無進展生存期（PFS HR 0.44）和總生存期（OS HR 0.55)[3]，這一振奮人心的結果為后續更大規模的確證性研究奠定了基礎。

 SPOTLIGHT研究作為一項里程碑式的全球多中心III期試驗，納入了來自20個國家215個研究中心的患者，聚焦于CLDN18.2陽性（≥75%的腫瘤細胞顯示中度至強膜染色）、HER2陰性、既往未經治療的局部晚期不可切除或轉移性胃或胃食管交界處腺癌患者。該研究采用嚴格的隨機、雙盲、安慰劑對照設計，將佐妥昔單抗聯合mFOLFOX6與安慰劑聯合mFOLFOX6進行對照，通過IRC評判療效終點，確保了結果的客觀性和可靠性。其研究結果令人矚目：佐妥昔單抗聯合化療相較安慰劑組顯著降低了疾病進展或死亡風險25%（HR 0.75，P=0.0066），中位無進展生存期（mPFS）達10.6個月，相比安慰劑組的8.7個月取得顯著延長。更為關鍵的是，在總生存方面，佐妥昔單抗聯合化療組同樣展現出顯著優勢，降低死亡風險25%（HR 0.75，P=0.0053），mOS長達18.2個月，而單純化療組僅為15.5個月[4]。這一結果在CLDN18.2陽性胃癌治療領域實屬突破。

 GLOW研究進一步探索了佐妥昔單抗聯合CAPOX方案的療效和安全性，同樣取得令人鼓舞的結果：佐妥昔單抗聯合化療組的mPFS達8.2個月，顯著優于安慰劑組的6.80個月（HR 0.69，P=0.0007）；mOS延長至14.4個月，相比安慰劑組的12.2個月（HR 0.77）[5]同樣實現了統計學和臨床意義上的顯著改善。這兩項研究的一致性結果，有力驗證了佐妥昔單抗聯合化療在CLDN18.2陽性、HER2陰性晚期胃癌一線治療中的確切療效。

 安全性是新藥應用的重要考量因素。令人欣慰的是，佐妥昔單抗聯合化療在FAST、SPOTLIGHT和GLOW試驗中均展現出可控的安全性特征。常見不良反應包括惡心、嘔吐、疲勞和胃腸不適[6]。與標準方案相比，得益于其高度靶向性，佐妥昔單抗減少了非靶向毒性，使不良反應管理相對簡單直接，有利于維持患者治療的依從性[6]。

 尤為值得關注的是，2024年9月在中國臨床腫瘤學會（CSCO）學術年會上公布的SPOTLIGHT和GLOW研究中國亞組分析結果彰顯了這一創新療法在中國患者中的出色表現：接受佐妥昔單抗聯合化療方案的中國患者不僅在PFS和OS方面實現了顯著延長，更展現出較全球總體人群更為優異的生存獲益趨勢，同時安全性特征與全球數據高度一致，未發現新的安全性信號。這一結果有力支持了佐妥昔單抗聯合化療在中國人群中的臨床應用價值。

 作為全球首個且目前唯一獲批的靶向CLDN18.2的藥物，佐妥昔單抗聯合化療于2024年12在中國的獲批具有里程碑式的意義。它標志著中國胃癌精準治療邁入新時代，為CLDN18.2陽性、HER2陰性的局部晚期不可切除或轉移性胃或胃食管交界處腺癌患者提供了一種高效安全的一線治療優質選擇。這一突破不僅有效填補了臨床未滿足的需求，更為胃癌這一在中國高發且預后不佳的惡性腫瘤治療注入了新的活力與希望。

 佐妥昔單抗聯合化療憑借在SPOTLIGHT和GLOW兩項關鍵性III期研究中展現出的顯著臨床獲益，已獲國際權威指南推薦。最新版NCCN胃癌指南已將其納入一線治療的優選方案（1類證據）[7]。這一推薦反映了國際權威指南對這一創新療法有效性和安全性的高度肯定。

 在中國，佐妥昔單抗的臨床應用前景同樣備受期待。去年發布的《CSCO胃癌診療指南》已明確將Claudin 18.2檢測納入分子診斷推薦，即擬針對Claudin 18.2靶點治療建議進行Claudin 18.2表達檢測（Ⅱ級推薦，2A類），并以注釋形式增加了GLOW研究數據[8]。即將于今年4月在山東濟南召開的CSCO指南會，預計將發布新版《CSCO胃癌診療指南》。基于兩項III期研究的扎實數據支撐，特別是中國亞組分析顯示出的優異生存獲益，我們有充分理由期待新版指南中對佐妥昔單抗和CLDN18.2檢測的權威推薦意見。佐妥昔單抗聯合化療有望成為CLDN18.2陽性、HER2陰性晚期胃癌一線治療的優選甚至首選方案。

 隨著臨床經驗的不斷積累和相關研究的深入開展，相信佐妥昔單抗將在中國胃癌治療領域發揮越來越重要的作用，成為推動胃癌精準治療進步的關鍵力量。